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Wissen Gesundheit
03/03/2021

Hemmstoffe verhindern die Vermehung von Corona-Viren

Noch basieren die Erkenntnisse auf Laborversuchen. Doch sie wecken Hoffnung auf ein wirksames Medikament.

Ein Forschungsteam von Pharmazeuten der UniversitĂ€t Bonn hat zwei Wirkstoff-Familien entdeckt, die die Vermehrung des Coronavirus SARS-CoV-2 blockieren können. Die Arzneimittelkandidaten scheinen geeignet, das SchlĂŒsselenzym des Virus, die sogenannte Hauptprotease auszuschalten. Die Studie basiert auf Laborexperimenten. FĂŒr die Entwicklung von Medikamenten sind noch aufwĂ€ndige klinische Studien erforderlich. Die Ergebnisse sind nun im Journal “Angewandte Chemie“ veröffentlicht.
 

Vielversprechender Ansatz

Damit sich das Coronavirus SARS-CoV-2 vermehren kann, ist es auf die
Hauptprotease als SchlĂŒsselenzym angewiesen. Das Virus lĂ€sst sein Genom aus
RNA zunĂ€chst in einen großen Protein-Strang ĂŒbersetzen. Die virale
Hauptprotease zerschneidet dann dieses Proteinband in kleinere Einheiten,
aus denen die neuen Viruspartikel gebildet werden. “Die Hauptprotease ist
ein Ă€ußerst vielversprechender Ansatzpunkt der Coronavirus-Wirkstoffforschung”, sagt Prof. Dr. Christa E. MĂŒller vom Pharmazeutischen Institut der UniversitĂ€t Bonn. "Wird dieses Enzym blockiert, dann ist die Virusvermehrung in den Körperzellen gestoppt." Die Wissenschaftlerin ist Mitglied in dem TransdisziplinĂ€ren Forschungsbereich "Leben und Gesundheit" der UniversitĂ€t Bonn.

Hemmstoffe

Die Pharmazeutischen Chemiker entwarfen eine große Anzahl an potenziellenHemmstoffen basierend auf der Struktur der Hauptprotease und dem Mechanismus, mit dem das wichtige Virusvermehrungsenzym arbeitet. "Bedingung fĂŒr einen geeigneten Hemmstoff ist, dass er ausreichend fest an die Hauptprotease bindet und ihr aktives Zentrum blockieren kann", sagt Prof. Dr. Michael GĂŒtschow, der am Pharmazeutischen Institut der UniversitĂ€t Bonn eine eigene Arbeitsgruppe zu solchen Inhibitoren leitet.

Fluoreszierendes Testsystem

Dann ging es in die experimentelle Phase. Die Wissenschaftler entwickelten
fĂŒr das Hochdurchsatz-Screening ein neues Testsystem. Sie boten der
Hauptprotease einen Ausgangsstoff (Substrat) an, an den ein ReportermolekĂŒl
gekoppelt war. Wenn die Protease diese Kopplung katalytisch spaltete, war
ein fluoreszierendes Leuchten des Produkts messbar. Blockierte aber ein
gleichzeitig verabreichter Hemmstoff erfolgreich die AktivitÀt der Protease,
kam es nicht zum Aufleuchten. „Bei den meisten Testverbindungen beobachteten
wir keine Enzymhemmung. Aber in seltenen FĂ€llen unseres umfangreichen Tests
war die Fluoreszenz unterdrĂŒckt: Das waren die erhofften Treffer bei der
Suche nach Hemmstoffen fĂŒr die Virus-Protease”, berichtet GĂŒtschow.

Wie ein Kaugummi

Zwei Wirkstoffklassen sind nach dem Hochdurchsatz-Screening der Forscher
besonders vielversprechend, und maßgeschneiderte Verbindungen aus diesen
Klassen wurden neu synthetisiert. An der Hauptprotease kleben sie wie
Kaugummi und blockieren das entscheidende katalytische Zentrum, wodurch die
Hauptprotease die Virusvermehrung nicht mehr vorbereiten kann. “Einige der
Verbindungen haben sogar noch einen weiteren Effekt”, berichtet MĂŒller. „Sie
hemmen darĂŒber hinaus ein menschliches Enzym, das dem Virus dabei hilft, in
Körperzellen einzudringen.“

Die Beteiligten brachten ganz unterschiedliche Expertisen in die Studie ein.
“Nur durch die großartige Kooperation ist es uns gelungen, geeignete
Wirkstoffkandidaten zu entwerfen, zu synthetisieren und biochemisch zu
charakterisieren”, sagt GĂŒtschow. „Die besten Wirkstoffe stellen
vielversprechende Leitstrukturen fĂŒr die Arzneistoffentwicklung dar“, so
MĂŒller. Umfangreiche klinische Tests mĂŒssten aber erst noch erweisen, ob
diese Kandidaten auch im Menschen die Vermehrung des SARS-Coronavirus-2
hemmen, so GĂŒtschow.

Neben der federfĂŒhrenden UniversitĂ€t Bonn war das Institut fĂŒr Virologie und
Immunbiologie der Uni WĂŒrzburg beteiligt.

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