Warum bei jedem 10. die neuen Abnehm-Medikamente nicht wirken

Mehr als ein Viertel der Menschen mit Typ-2-Diabetes wird heute mit sogenannten GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt. Zudem nutzen viele die Medikamentengruppe zur Gewichtsreduktion. Doch eine neue internationale Studie zeigt: Bei rund zehn Prozent der Bevölkerung könnten diese vielgenutzten Medikamente weniger wirksam sein – aufgrund bestimmter genetischer Varianten.

Im Zentrum steht ein bislang wenig verstandenes Phänomen, das die Forschenden als GLP-1-Resistenz bezeichnen. Betroffene weisen zwar erhöhte Spiegel des Hormons GLP‑1 auf, das den Blutzucker reguliert und auch den Appetit zügelt, doch die biologische Wirkung bleibt abgeschwächt. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Genome Medicine veröffentlicht.

Große Unterschiede in der Reaktion auf die Medikamente

Untersucht wurden genetische Varianten im sogenannten PAM-Gen, das ein Enzym steuert, das für die Aktivierung vieler Hormone – darunter GLP‑1 – essenziell ist. Die Studie kombinierte Daten aus Human- und Mausversuchen sowie aus klinischen Studien mit Diabetesmedikamenten.

„In einigen Studien beobachteten wir, dass Personen mit diesen Genvarianten ihren Blutzuckerspiegel nach sechsmonatiger Behandlung nicht mehr so effektiv senken konnten“, erklärte Studienautorin Anna Gloyn von der Universität Oxford. Das Wissen darüber könne helfen, Therapien schneller zu individualisieren.

Auch im klinischen Alltag zeigen sich große Unterschiede. „Wenn ich Patienten in der Diabetesambulanz behandle, sehe ich große Unterschiede in der Reaktion auf diese GLP-1-basierten Medikamente, und es ist schwierig, diese Reaktion klinisch vorherzusagen“, sagte Erstautor Mahesh Umapathysivam. „Dies ist der erste Schritt, um die genetische Veranlagung eines Patienten in die Entscheidungsfindung einzubeziehen.“

Hohe GLP-1-Werte, aber Blutzucker sank nicht

Überraschend war, dass Träger der untersuchten Genvariante sogar höhere GLP‑1‑Spiegel hatten. „Tatsächlich stellten wir fest, dass sie erhöhte GLP-1-Werte aufwiesen“, so Gloyn. „Das war genau das Gegenteil von dem, was wir erwartet hatten.“ Dennoch sank der Blutzucker nicht stärker – ein klares Zeichen für Resistenz.

Mausmodelle bestätigten die Beobachtungen: Trotz hoher GLP‑1‑Werte blieben zentrale Effekte wie die Verlangsamung der Magenentleerung aus. Eine Metaanalyse von drei klinischen Studien mit über 1.100 Teilnehmenden zeigte zudem, dass Menschen mit PAM-Varianten seltener ihre HbA1c-Zielwerte erreichten als Nicht-Träger.

Auffällig: Andere gängige Diabetesmedikamente wie Metformin oder Sulfonylharnstoffe wirkten bei den Betroffenen normal. „Wir sehen ganz klar, dass dies spezifisch für Medikamente ist, die über die GLP-1-Rezeptor-Pharmakologie wirken“, sagte Gloyn.

Ob die genetischen Varianten auch die Gewichtsabnahme unter populären Medikamenten wie Ozempic oder Wegovy beeinflussen, bleibt offen. Die vorhandenen Daten seien dafür noch zu begrenzt.

Der zugrunde liegende Mechanismus der GLP‑1‑Resistenz ist weiterhin ungeklärt. „Das ist die Millionen-Dollar-Frage“, sagte Gloyn. Langfristig hoffen die Forschenden jedoch auf neue Ansätze – etwa Medikamente, die die Empfindlichkeit gegenüber GLP‑1 verbessern oder länger wirksame Präparate, die die Resistenz umgehen könnten.